Biosynthese des Cholesterins
Vom menschlichen Organismus werden in Form von Gallensäuren täglich etwa 1 g Cholesterin ausgeschieden, eine ebenso grosse Menge muss infolgedessen nachgeliefert werden. Der grösste Teil davon entsteht durch Neusynthese, da nur etwa 0,3 g Cholesterin/Tag bei ausgeglichener Ernährung mit den Nahrungsmitteln aufgenommen werden.
Cholesterin ist ein typisches Produkt des tierischen Stoffwechsels und kommt daher in grösseren Mengen nur in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs wie Muskelfleisch, Leber, Hirn und Eigelb vor.
In Anbetracht der Tatsache, dass Cholesterin ein essentieller Bestandteil tierischer Membranen ist, muss man davon ausgehen, dass alle Zellen des Organismus zur Cholesterinbiosynthese befähigt sind. Sämtliche C-Atome des Cholesterins stammen vom Acetyl-CoA ab.
Die erste Phase der Cholesterinbiosynthese besteht in der Herstellung aktivierter Isoprenreste. Diese leiten sich formal vom 2-Methyl-Δ1,3-Butadien ab und stellen die Ausgangsprodukte nicht nur für die Biosynthese des Cholesterins und damit der Steroide, sondern auch der Terpene dar, die die verschiedensten Funktionen in der Natur übernehmen.
Bei der Biosynthese des aktiven Isoprens stellt sich dem Organismus das Problem, aus Acetyl-CoA einen verzweigten, aus fünf C-Atomen bestehenden Körper zu synthetisieren. Zu diesem Zweck wird zunächst durch Kondensation von drei Molekülen Acetyl-CoA mit dem Zwischenprodukt Acetacetyl-CoA das β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) synthetisiert. Diese Verbindung ist auch ein Zwischenprodukt der intramitochondrial stattfindenden Ketonkörperbiosyntese. Für die Cholesterinbiosynthese wird allerdings cytosolisches HMG-CoA benötigt.
Zunächst wird HMG-CoA durch die HMG-CoA-Reduktase unter Verbrauch von zwei mol NADPH/H+ reduziert. Die Reduktion erfolgt unter Abspaltung von CoA-SH, das Produkt ist die Mevalonsäure.
Regulation der Cholesterinbiosynthese
Das Reaktionsgeschwindigkeits-bestimmende Enzym für die gesamte Cholesterinbiosynthese ist die HMG-CoA-Reduktase. Im Hunger ist die Aktivität dieses Enzyms deutlich reduziert, was das Absinken des Cholesterinspiegels beim Fasten erklärt.
Abbau des Cholesterins
Cholesterin findet sich als integrierender Bestandteil der Membranen tierischer Zellen und ist darüber hinaus Ausgangspunkt für die Biosynthese der Steroidhormone. Da Membranen wie auch die Steroidhormone einem raschen Umsatz unterliegen, sind Abbau und Ausscheidung von Cholesterin wichtige Vorgänge.
Die enzymatische Ausstattung des Organismus zum Abbau des Cholesterins ist ungenügend.
Cholesterin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Die einzige Modifikation des Cholesterins, die dem Organismus möglich ist, ist die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren. Beim Menschen werden etwa 1 g Cholesterin / 24 h in der Leber in Gallensäuren umgewandelt. Im Duodenum sind diese unerlässlich für die Lipidresorption. Ein grosser Teil des intestinalen Gallensäurepools wird rückresorbiert und gelangt wieder in die Leber, um erneut via Galle in den Darm ausgeschieden zu werden (enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren). Etwa 1 g Gallensäuren / 24 h gelangt in die tieferen Darmabschnitte und wird nach bakterieller Zersetzung ausgeschieden.
Transport der Lipide im Blut
Extrahiert man die Lipide des Blutplasmas mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, so finden sich:
- Cholesterin und Cholesterinester
- Phosphoglyceride
- Triacylglycerine
- Unveresterte langkettige Fettsäuren
Bei Lipiden überwiegen die hydrophoben Eigenschaften. Es ist deswegen verständlich, dass ihr Transport in dem wässrigen Medium des Blutplasmas schwierig ist. Für die mengenmässig unbedeutende Fraktion der nicht veresterten Fettsäuren steht als Transportvehikel das Serumalbumin zur Verfügung. Alle anderen Lipide des Plasmas müssen durch Bindung an spezifische Transportproteine in Form der Lipoproteine transportiert werden.
Aufbau der Lipoproteine
Aufgrund ihrer Dichte können Lipoproteine in vier Haupklassen eingeteilt werden:
- Very low density lipoproteins (VLDL)
- Low density lipoproteins (LDL)
- High density lipoproteins (HDL)
- Chylomikronen (Sie besitzen eine Dichte noch unterhalb der VLDL – sehr lipidreich)
Entsprechend ihrer verschiedenen Dichte unterscheiden sich die Lipoproteine sowohl bezüglich ihres Lipidgehalts als auch bezüglich des Verhältnisses von Lipiden zu Proteinen.
In den Chylomikronen beträgt dieses Verhältinis 99:1 (90% der Lipide sind Triacylgylcerine, 6% Cholesterin und nur 4% Phospholipide). Ueber VLDL, LDL und HDL nimmt das Lipid-Protein-Verhältnis bis auf 50:50 bei den HDL ab. In der gleichen Reihenfolge sinkt auch der Anteil von transportierten Triacylglycerinen. Den höchsten Cholesteringehalt zeigt die LDL-Fraktion, den höchsten Phosphoglyceridgehalt die HDL-Fraktion.
Dass sich die einzelnen Lipoproteinklassen auch bezüglich ihrer Proteinzusammensetzung unterscheiden, wird aus ihrem elektrophoretischen Verhalten klar, welches eine weitere Einteilungsmöglichkeit liefert. Während Chylomikonen keine elektrophoretische Beweglichkeit haben, wandern LDL mit der β-Globulin-Fraktion, HDL mit der α-Globulin-Fraktion. Sie werden dementsprechend als α- bzw. β-Lipoproteine bezeichnet.
Lipoproteinklassen besitzen spezifische Apolipoproteine
Apolipoprotein |
Lipoprotein |
Funktion |
B100 |
VLDL, LDL |
Ligand des B-Rezeptors |
B48 |
Chylomikronen |
Strukturelement |
E |
VLDL, HDL |
Ligand des E-Rezeptors, Bindungsstelle des Lipopro-teins bei der Lipidassimilation durch die Gewebe. |
Aufgrund der amphiphilen Natur der Apolipoproteine konnte ein Strukturmodell für Lipoproteine entworfen werden. Der Kern des Lipoproteinpartikels besteht aus apolaren Lipiden, besonders Cholesterinestern. Die amphiphilen Apolipoproteine orientieren sich mit ihrer hydrophilen Seitenkette zur wässrigen Phase, also dem Plasma, mit der hydrophoben Seite dagegen zum apolaren Kern hin. Zwischen den Apolipoproteinen ragen die hydrophilen Gruppen der Phosphoglyceride und Cholesterin heraus.
Stoffwechsel der Lipoproteine
Triacylglycerinreiche Lipoproteine entstehen in Darm und Leber
Chylomikronen und VLDL sind die besonders triacylglycerinreiche Lipoproteine. Die ersteren sind für den Transport von mit der Nahrung aufgenommenen Triacylglycerinen, die letzteren für den Transport von in der Leber aus endogenen Quellen synthetisierten Triacylglycerinen verantwortlich.
Chylomikronen entstehen in den Mucosazellen der duodenalen Schleimhaut. Die Kapazität der intestinalen Mucosa zur Synthese von VLDL ist relativ gering, jedoch sind Hepatocyten in grossem Umfang zur VLDL-Biosynthese und –sekretion fähig.
Abbau der triacylglycerinreichen Lipoproteine durch die Lipoproteinlipase
Am Abbau der Triacylglycerin-reichen Lipoproteine sind in besonderem Umfang die exrahepatischen Gewebe beteiligt. Allerdings bestehen beträchtliche Unterschiede in den Abbauwegen für Chylomikronen und VLDL.
Unmittelbar nach ihrem Erscheinen im Blut ändert sich die Oberfläche der Chylomikronen. Es erfolgt ein Austausch der Apolipoproteine des Typs C und E zwischen HDL und Chylomikronen.
Beim Abbau der Chylomikronen durch die Lipoproteinlipase gehen 70-90% des Triacylglyceringehalts verloren. Gleichzeitig findet ein beträchtlicher Verlust an Apolipoproteinen sowie Cholesterin statt. Das Ueberbleibsel des Chylomikronenabbaus, welches als Remnant (= engl. Ueberbleibsel) bezeichnet wird, gelangt zur Leber. Dort erfolgt über spezifische Rezeptoren für die Apolipoproteine B und E eine Internalisierung und damit schliesslich ein Abbau dieses Restpartikels.
Im Gegensatz zu Chylomikronen werden VLDL in der Leber synthetisiert und ans Blut abgegeben. Auch hier erfolgt zunächst durch Wechselwirkungen mit HDL-Partikeln eine Anreicherung mit den Apolipoproteinen E und C. Beim Abbau der VLDL-Partikel entsteht ein Partikel intermediärer Dichte, das IDL (IDL = engl. intermediate density lipoprotein). Auf einem in seinen Einzelheiten nicht aufgeklärten Weg werden in der Leber aus IDL die LDL-Partikel gebildet.
Den triacylglycerinreichen Lipoproteinen kommt somit eine klare Funktion im Lipidstoffwechsel zu. Als Chylomikronen transportieren sie Nahrungstriacylglycerine, als VLDL endogen synthetisierte Triacylglycerine vom Darm bzw. der Leber in das Kapillarendothel und in extrahepatische Gewebe. Dort erfolgt der Abbau eines grossen Teils ihrer Acylglycerine, was mit einer Formveränderung sowie mit einem Apolipoproteinaustausch, vor allem mit HLD-Lipoproteinen, einhergeht. Hierbei entsteht im Fall der Chylomikronen die HDL sowie von der Leber abgebaute Ueberbleibsel, im Fall der VLDL über die Zwischenstufe der IDL letzten Endes die LDL.
Funktion der LDL-Lipoproteine
Von den Plasmalipoproteinen enthalten die LDL am meisten Cholesterin und Cholesterin-ester, die entsprechend der Herkunft der LDL aus der Leber stammen und von dort zu den extrahepatischen Geweben transportiert werden, wo sie meist als Membranbauteile Verwendung finden.
Entscheidend für die Aufnahme der LDL durch eine Zelle ist, dass zunächst die LDL-Partikel an einen spezifischen, in der Plasmamembran der Zielzelle gelegenen Rezeptor, den LDL-Rezeptor, binden. Sein Ligand ist das Apolipoprotein B100. Die Bindung von LDL an die LDL-Rezeptoren löst die Aufnahme der LDL-Partikel in die Zelle durch Endozytose aus. Die inkorporierten LDL assoziieren mit Lysosomen unter Bildung von sekundären Lysosomen. Intralysosomal erfolgt ihr Abbau, wobei das Apolipoprotein B100 durch lysosomale Proteasen gespalten wird. Die in den LDL-Partikeln enthaltenen Cholesterinester werden durch eine lysosomale saure Lipase hydrolysiert, wonach das freie Cholesterin das Lysosom verlässt. An den Membranen des endoplasmatischen Retikulums beeinflusst Cholesterin nun zwei Enzyme:
- Zum einen reduziert es die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase durch eine Reduktion der Transkription des zugehörigen Gens und unterdrückt auf diese Weise die Geschwindigkeit der Cholesterinbiosynthese.
- Zum anderen aktiviert es die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT), was zu einer Veresterung des Cholesterins mit Speicherung der entstehenden Cholesterinester in den Lipidtropfen der Zelle führt.
Auf diese Weise spielt der LDL-Rezeptor extrahepatischer Gewebe eine bedeutsame Rolle im Cholesterinstoffwechsel. Er ist für die Bindung und Aufnahme der cholesterinreichen LDL-Partikel verantwortlich und sorgt damit für eine Senkung des Cholesterinspiegels im Plasma. Zusätzlich vermittelt er eine Hemmung der Cholesterinbiosynthese extrahepatischer Gewebe und verhindert so eine Ueberschwemmung der Zellen mit Cholesterin.
Der LDL-Rezeptor wird im rauhen endoplasmatischen Reticulum in Form eines Präkursorproteins synthetisiert und wie alle Glykoproteine im rauhen endoplasmatischen Retikulum sowie im Golgi-Apparat prozessiert. Darauf erscheint der LDL-Rezeptor an der Zelloberfläche. Der cytoplasmatische Teil des Rezeptorproteins kann in Wechselwirkung mit Klathrin treten, so dass sich der Rezeptor in coated pits sammelt und in dieser Form zur Bindung von LDL-Partikeln bereit ist. Es kommt zur Endozytose dieser coated pits, wobei deren Klathrinschicht verlorengeht und endocytotische Vesikel entstehen. In ihnen sinkt der pH-Wert wegen des Vorhandenseins einer ATP-getriebenen Protonenpumpe, so dass es zur Dissoziation von LDL und Rezeptor kommt. Die ersteren werden danach in Lysosomen abgebaut, der Rezeptor jedoch kehrt in Form kleiner Vesikel wieder zur Zelloberfläche zurück und steht für die Bindung weiterer Lipoproteine zur Verfügung.
Funktion der HDL-Lipoproteine
Es gilt als gesichert, dass beim Abbau von Chylomikronen in extrahepatischen Geweben discoidale HDL-Partikel entstehen. Ausserdem liefern wahrscheinlich auch der Darm und die Leber entsprechende HDL-Vorstufen.
Eine der Hauptfunktionen der HDL besteht im reversen Cholesterintransport, nämlich dem Transport von extrahepatischem Cholesterin zur Leber als dem Hauptausscheidungsort des Cholesterins.
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