Einführung
Wegen ihrer vielfältigen und unerlässlichen Funktionen wäre Leben ohne Lipide nicht möglich. Sie bilden zelluläre Membranen. Für diese Funktion sind amphiphile Lipide wie Phospholipide und Sphingolipide besonders geeignet, die neben den für Lipide typischen hydrophoben Alkanketten auch über hydrophile, polare und geladene Gruppen verfügen, und so die für alle zellulären Membranen typischen Doppelschichten ausbilden können.
Ueberdies dienen sie als intrazelluläre Energiespeicher im Fettgewebe. In ihm kann in Form von Triacylglycerinen so viel Energie gespeichert werden, dass das Ueberleben des betreffenden Organismus über lange Zeit gesichert ist.
Lipide bilden den Ausgangspunkt für die Biosynthese einer grossen Zahl biologisch aktiver Moleküle. So leiten sich vom Cholesterin sämtliche Steroidhormone ab, alle fettlöslichen Vitamine sind Lipide und Derivate ungesättigter Fettsäuren bilden die Gruppe der als Eikosanoide bezeichneten Gewebehormone.
Lipide müssen im Organismus im Blut und der extrazellulären Flüssigkeit transportiert werden, was wegen der wässrigen Natur dieser Transportmedien naturgemäss schwierig ist. Der Transport erfolgt in Form von Lipoproteinen, Komplexen aus spezifischen Proteinen mit definierten Mischungen der einzelnen Lipide. Ueberschreiten derartige Lipoproteine die normalen Konzentrationen, so kann es zu Ablagerungen von Lipiden in Blutgefässen, zur Verengung des Lumens der Blutgefässe und damit zu einer Reihe bedrohlicher Krankheiten kommen.
Stoffwechsel der Triacylglycerine
Abbau der Triacylglycerine
Die in den Geweben des Organismus, in besonderem Umfang jedoch im Fettgewebe gespeicherten Triacylglycerine werden durch die Lipolyse in Fettsäuren und Glycerin gespalten. Die dabei beteiligten Enzyme werden als Lipasen bezeichnet. Entsprechend ihrer jeweiligen Substratspezifität unterscheidet man:
- Triacylglycerinlipasen
- Diacylglycerinlipasen
- Monoacylglycerinlipasen
Die intracelluläre Triacylglycerinlipase hat eine relativ hohe Substratspezifität. Sie reagiert lediglich mit Triacylglycerinen, wobei solche mit langkettigen Acylresten bevorzugt werden. Das Reaktionsprodukt ist ein Diacylglycerin. Dieses wird durch sukzessive Abspaltung von Fettsäureestern durch Diacylglycerin- und Monoacylglycerinlipasen abgebaut. Das die Reaktionsgeschwindigkeit bestimmende Enzym der Triacylglycerinhydrolyse ist die Triacylglycerinlipase. Sie kommt in einer inaktiven, dephosphorylierten und einer aktiven, phosphorylierten Form vor.
Das zweite Produkt der lipolytischen Spaltung von Triacylglycerinen, das Glycerin, wird durch ATP-abhängige Phosphorylierung in alpha-Glycerophosphat umgewandelt und nach Oxidation zu Dihydroxyacetonphosphat in die Glykolyse eingeschleust. Dieser Stoffwechselweg ist jedoch nur in der Leber sowie in den intestinalen Mucosazellen möglich, da nur sie über ausreichende Aktivitäten der hierfür notwendigen Glycerokinase verfügen.
Fettsäureabbau
Der grösste Teil der im tierischen Organismus vorkommenden Fettsäuren besitzt eine gerade Zahl von C-Atomen. Daraus kann geschlossen werden, dass Biosynthese sowie Abbau von Fettsäuren durch Kondensation bzw. Abspaltung von Bruchstücken aus zwei C-Atomen erfolgt.
Den Reaktionsmechanismus des Fettsäureabbaus bezeichnet man als beta-Oxidation. Die dafür benötigten Enzyme sind in der mitochondrialen Matrix lokalisiert.
Da Fettsäuren chemisch relativ reaktionsträge Moleküle sind, müssen sie vor ihrem Abbau zunächst in einer ATP-abhängigen Reaktion zu einem aktiven Zwischenprodukt, dem Acyl-CoA, aktiviert werden. Für diese Umwandlung zu „aktivierten“ Fettsäuren ist eine Thiokinase notwendig. Dabei entsteht ein AMP. Fettsäure aktivierende Enzyme, die Thiokinasen, benötigen wie alle Kinasen Magnesium als Cofaktor.
Die beta-Oxidation der Fettsäuren beginnt mit dem Acyl-CoA. Zunächst kommt es zu einer Dehydrierung des Acyl-CoA an den C-Atomen 2 und 3. Das hierfür notwendige Enzym ist die Acyl-CoA-Dehydrogenase, die als Wasserstoff-übertragendes Coenzym FAD enthält, das dabei zu FADH2 wird.
Durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase entsteht eine 2,3-ungesättigte Fettsäure in Form ihres Thioesters, die als 2-trans-Enoyl-CoA bezeichnet wird. Im Gegensatz zu den natürlich vorkommenden ungesättigten Fettsäuren finden sich also beim Fettsäureabbau als Thioester die trans-Isomere.
An das 2-Enoyl-CoA wird im nächsten Schritt durch die Enoyl-CoA-Hydratase Wasser angelagert, wobei L-3-Hydroxyacyl-CoA entsteht.
Die L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert nun die zweite Oxidationsreaktion der beta-Oxidation der Fettsäuren. Das Oxidationsmittel ist diesmal NAD+, das Reaktionsprodukt 3-Ketoacyl-CoA.
Der letzte Schritt der beta-Oxidation besteht in der Abspaltung eines Moleküls Acetyl-CoA vom 3-Ketoacyl-CoA. Würde diese Abspaltung hydrolytisch erfolgen, so entstünden als Produkte Acyl-CoA und die um zwei C-Atome verkürzte Fettsäure. Damit bliebe aber die bei der Spaltungsreaktion freiwerdende Energie ungenützt. Sie ist so gross, dass mit ihrer Hilfe eine weitere Thioesterbindung mit CoA geknüpft werden kann. So kommt es, dass unter Katalyse durch die Ketothiolase statt der hydrolytischen die thiolytische Spaltung mit Hilfe von Coenzym A statt mit Wasser erfolgt. Demnach sind die entstehenden Reaktionsprodukte Acetyl-CoA und ein um zwei C-Atome verkürztes Acyl-CoA. Dieses kann erneut in die beta-Oxidation eintreten, so dass auf diese Weise die Zerlegung geradzahliger Fettsäuren zu Acetyl-CoA als einzigem Reaktionsprodukt möglich ist.
Transport der Fettsäuren durch die Mitochondrienmembran
Die Enzyme der beta-Oxidation der Fettsäuren sind ausschliesslich im mitochondrialen Matrixruam lokalisiert. Der weitaus grösste Teil des für die beta-Oxidation verwendeten Acyl-CoA entsteht jedoch im Cytosol, sei es als Folge der Aufnahme von Fettsäuren aus dem extrazellulären Raum, sei es durch intrazelluläre Lipolyse. Da Acyl-CoA die mitochondriale Innenmembran nicht passieren kann, muss ein Transportsystem eingeschaltet werden: Mit der Carnitin-Acyltransferase 1 (Synonym: Carnitin-Palmitoyltransferase 1, CPT1) wird der Thioester durch Kopplung an L-Carnitin zum Acyl-Carnitin umgeestert und CoA freigesetzt. Acyl-Carnitin kann im Gegensatz zu Acyl-CoA mit Hilfe eines entsprechenden Transportsystems, der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase, die mitochondriale Innen-membran passieren. Auf der Innenseite der mitochondrialen Innenmembran findet der umgekehrte Vorgang statt. Der Fettsäurerest des Acyl-Carnitins wird durch die Carnitin-Acyltransferase 2 auf Coenzym A übertragen, wobei Acyl-CoA entsteht und freies Carnitin regeneriert wird.
Aus ungeradzahligen Fettsäuren entsteht Propionyl-CoA
Beim Abbau von Fettsäuren mit einer ungeraden Zahl von C-Atomen erfolgt die beta-Oxidation nach demselben Mechanismus wie bei geradzahligen Fettsäuren. Dabei bleibt allerdings beim letzten Durchgang der beta-Oxidation anstelle eines Acetyl-CoA ein aus drei C-Atomen bestehendes Acyl-CoA, das Propionyl-CoA, übrig.
Für die Einschleusung dieses Produktes in den Citratcyclus sind insgesamt drei weitere Enzyme notwendig, von denen das erste biotinabhängig, das letzte Vitamin-B12-abhängig ist (wichtigste Funktion des Vitamins B12 im Körper). Aus dem Propionyl-CoA entsteht dabei ein Succinyl-CoA.
Für den Abbau ungesättigter Fettsäuren braucht es Hilfsenzyme
Wird zu wenig Fett abgebaut, ist Übergewicht die Folge. Dieses kann über einen längeren Zeitraum eine Vielzahl an Erkrankungen auslösen, darunter Diabetes, Gallenblasenerkrankungen, Arthrose, Gicht, Atembeschwerden, koronare Herzkrankheiten und Bluthochdruck. Mit einer ausgewogenen Ernährung und regelmäßiger Bewegung kann der Körper beim Fettabbau unterstützt werden. Wird krankheitsbedingt zu wenig Fett vom Körper abgebaut, kann unter Umständen nur die plastische Chirurgie, auch oft Schönheitschirurgie genannt, weiterhelfen. Eine Liposuktion ist ein operativer Eingriff, der in der Regel mit einer örtlichen Betäubung durchgeführt wird. Dabei können Fettpolster gezielt entfernt und der Körper in Form gebracht werden. Eine solche Fettabsaugung wird meist aus ästhetischen Gründen durchgeführt, kann aber auch medizinisch indiziert sein.
Bei der beta-Oxidation entstehen grossen Mengen von NADH/H+ und FADH2
Geht man vom Stearoyl-CoA (18:0) aus, ergibt die komplette Oxidation:
Stearoyl-CoA + 8 FAD + 8 H2O + 8 NAD+ + 8 CoA-SH
9 Acetyl-CoA + 8 FADH2 + 8 NADH + 8 H+
Krebs-Cyclus:
9 Acetyl-CoA
18 CO2 + 27 NADH/H+ + 9 FADH2 + 9 GTP
Daraus wird ersichtlich, dass bei der vollständigen Oxidation von Stearoyl-CoA zu Acetyl-CoA 8 x 2 [H] in Form von FADH2 sowie 8 x 2 [H] in Form von NADH/H+ anfallen. Beide wasserstoffübertragenden Coenzyme werden in der Atmungskette mit Sauerstoff unter ATP-Gewinn reoxidiert. Es ist klar, dass die Energieausbeute der Fettsäureoxidation im Vergleich zur Oxidation von Glucose bzw. Aminosäuren beträchtlich ist, da grosse Mengen an wasserstoffübertragenden Coenzymen anfallen. Sie kann jedoch nur unter aeroben Bedingungen erfolgen, da es in den Mitochondrien keinerlei Hilfsreaktionen gibt, die wasserstoffübertragende Coenzyme in der Abwesenheit von Sauerstoff reoxidieren könnten.
Biosynthese und Abbau der Ketonkörper
Ketonkörperbiosynthese in der Leber
Die Leber hat als einziges Organ die Fähigkeit zur Ketonkörperbiosynthese, kann Ketonkörper allerdings nicht verwerten.
Die mitochondrial lokalisierte Ketonkörperbiosynthese beginnt mit der Kondensation von zwei Molekülen Acetyl-CoA zu Acetacetyl-CoA. Das hierfür verantwortliche Enzym ist die Ketothiolase, das letzte Enzym der beta-Oxidation der Fettsäuren. Anschliessend wird ein weiteres Molekül Acetyl-CoA an den Carbonyl-Kohlenstoff des Acetacetyl-CoA geheftet, wobei beta-Hydroxy-beta-Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) entsteht. In einer dritten Reaktion spaltet die HMG-CoA-Lyase unter Freisetzung von Acetacetat wieder ein Acetyl-CoA ab. Je zwei der C-Atome des Acetacetats stammen aus dem Acetyl-CoA bzw. dem Acetacetyl-CoA.
Acetacetat wird durch eine NADH/H+-abhängige beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase zu beta-Hydroxybutyrat reduziert. Durch spontane nichtenzymatische Decarboxylierung kann aus Acetacetat auch Aceton entstehen. beta-Hydroxybutyrat macht den Hauptteil der Ketonkörper in Blut und Urin aus.
Ketonkörperabbau nach Aktivierung mit CoA
beta-Hydroxybutyrat wird zunächst zu Acetacetat oxidiert. Anschliessend erfolgt eine Transacylierung, bei der der Succinylrest eines Succinyl-CoA gegen Acetacetat ausgetauscht wird. Das hierfür verantwortliche Enzym ist die Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Trans-ferase. Das dabei gebildete Acetacetyl-CoA kann in die beta-Oxidation eingeschleust werden.
Durch Decarboxylierung von Acetacetat entstandenes Aceton kann nicht in nennenswertem Umfang verwertet werden.
Aufgabe der Ketonkörper
Bei Nahrungkarenz, d.h. Mangel an Glucosemolekülen, wird durch Lipolyse im Fettgewebe Glycerin und Fettsäuren ins Blut abgegeben. Fettsäuren werden in der Muskulatur und in der Leber oxidiert. In der letzteren werden die entstandenen Acetyl-Moleküle in beträchtlichem Umfang in Ketonkörper umgewandelt, die abgegeben vor allen Dingen in der Muskelzelle wieder oxidiert werden können. Herz, Nierenrinde und Skelettmuskel oxidieren Fettsäuren und aus Fettsäuren in Hepatocyten entstandene Ketonkörper, da diese Gewebe Glucose nur bei hohem Nahrungsangebot gebrauchen können.
Selbst das Gehirn, das normalerweise nur Glucose für den Stoffwechsel gebraucht, kann nach länger andauerndem Hungern die Ketonkörper Acetacetat und beta-Hydroxybutyrat in beträchtlichem Umfang oxidieren.
Biosynthese gesättigter Fettsäuren
In den meisten Zellen können langkettige Fettsäuren mit einer geraden Anzahl von C-Atomen aus Acetylresten synthetisiert werden. Dieser Vorgang ist keine Umkehr der beta-Oxidation der Fettsäuren, da die Fettsäurebiosynthese im Cytosol und nicht in den Mitochondrien stattfindet. Für die Kondensation der Acetylreste an die wachsende Fettsäurekette wird nicht Acetyl-CoA sondern Malonyl-CoA, also das CoA-Derivat einer aus drei C-Atomen bestehenden Dicarbonsäure, benutzt. Die bei der zur Kettenverlängerung notwendigen Decarboxylierung freiwerdende Energie treibt das Gleichgewicht der Reaktion auf die Seite der Kondensation. Ausserdem laufen die Einzelreaktionen der Fettsäurebiosynthese an einem Multienym-komplex ab, wobei alle Zwischenprodukte covalent an das Enzym gebunden sind. Deshalb kommt im Cytosol kein Intermediärprodukt der Fettsäurebiosynthese vor.
Das für die Kondensationsreaktion benötigte Malonyl-CoA wird durch eine Carboxylierungsreaktion aus Acetyl-CoA unter Katalyse der Biotin-abhängigen Acetyl-CoA-Carboxylase bereitgestellt.
Die Fettsäuresynthase-Aktivität
Bei der Fettsäurebiosynthese werden an ein als Startermolekül dienendes Acetyl-CoA sukzessive Bruchstücke aus zwei C-Atomen gehängt, die vom Malonyl-CoA abstammen. Das bedeutet, dass zur Synthese von Palmitat 7 mol, zur Synthese von Stearat 8 mol Malonyl-CoA pro mol Fettsäure verbraucht werden.
Die verschiedenen für die Fettsäurebiosynthese aus Acetyl-CoA und Malonyl-CoA notwendigen Reaktionsschritte werden durch den dimeren Multienzymkomplex der Fettsäuresynthase katalysiert. Im Fettsäuresynthase-Komplex kommen in jedem Monomer zwei für seine Funktion essentielle SH-Gruppen vor, eine sogenannte zentrale und eine periphere. Die zentrale Sulfhydrylgruppe ist covalent mit einem Serylrest der als Acylcarrier-Protein (ACP) bezeichneten Domäne der Fettsäuresynthase verknüpft. Der periphere Sulfhydrylgruppe gehört zu einem Cysteinylrest im aktiven Zentrum der kondensierenden Domäne.
Die Fettsäurebiosynthese startet mit der Aufnahme eines Acetylrestes vom Startermolekül Acetyl-CoA auf die zentrale Sulfhydrylgruppe. Nach Uebertragung dieses Acetylrestes auf die periphere Sulfhydrylgruppe übernimmt die nun wieder freie zentrale einen Malonylrest vom Malonyl-CoA. Für diese Reaktion ist die Malonyl/Acetyltransferase-Domäne (MAT) der Fettsäuresynthese verantwortlich. Unter Einwirkung der kondensierenden Domäne oder Ketoacyl-Synthase (KS) entsteht durch Kondensation und gleichzeitige Decarboxylierung des Malonylrestes die an der zentralen Sulfhydrylgruppe des Acylcarrierproteins (ACP) mit einem Acetacetyl-Rest beladene Form der Fetsäuresynthase. Bei den weiteren Reaktionen bleibt dieser Acylrest als Thioester an dieser Stelle gebunden. Er wird zunächst in einer NADPH/H+-abhängigen Reaktion durch eine Ketoreduktiase (KR) umgewandelt. Die anschliessende Reaktion besteht in einer Wasserabspaltung durch eine Dehydrataseaktivität (DH). Der dabei entstehende 2-Enoylrest wird in einer zweiten, wiederum NADPH/H+-abhängigen Reduktion unter Katalyse einer Enoylreduktase (ER) in einen gesättigten Acylrest umgewandelt. Im folgenden Cyclus wird dieser Acylrest von der zentralen Sulfhydrylgruppe wieder auf die periphere übertragen, die nun freie zentrale Sulfhydrylgruppe übernimmt einen neuen Malonylrest und der Cyclus beginnt erneut mit einer Kondensation. Derartige Cyclen wiederholen sich, bis der Acylrest auf eine Länge von 16-18 Atomen angewachsen ist.
Prinzipiell gleichen also die Reaktionsschritte der Fettsäurebiosynthese denen der beta-Oxidation, allerdings ist die Reihenfolge umgekehrt. Ein Unterschied ist, dass als Zwischenprodukt die D-Isomeren anstelle der bei der beta-Oxidation auftretenden L-Isomeren entstehen und das die beiden Reduktionsschritte NADPH/H+ als Wasserstoffdonator (anstelle NADH/H+) benutzen.
Die Fettsäuresynthase - ein dimerer Komplex zweier multifunktioneller Proteine
Die Fettsäuresynthase liegt als dimeres multifunktionelles Protein vor, das sämtliche zu einem vollständigen Reaktionscyclus benötigten Enzymaktivitäten als Domänen enthält:
- Ketoacylsynthase (KS)
- Malonyl/Acetyltransferase (MAT)
- Dehydratase (DH)
- Enoyl-Reduktase (ER)
- Ketoreduktase (KR)
- Acetyl-Carrier-Protein (ACP)
- Thioesterase (TE)
Damit stellt der Fettsäuresynthase-Komplex tierischer Zellen eine vollautomatische biologische Produktionsanlage dar, bei der ein grösstmöglicher Wirkungsgrad mit der geringsten Störanfälligkeit durch konkurrierende enzymatische Nebenreaktionen verbunden ist. Der oben dargestellte Mechanismus macht verständlich, dass sich der Kohlenstoff des Acetyl-CoA, der als Starter für die Fettsäurebiosynthese diente, beispielsweise im Palmitin als die C-Atome 15 und16 wiederfindet. Alle anderen Kohlenstoffeinheiten werden über Malonyl-CoA eingebracht. Wirkt dagegen Propionyl-CoA als Startermolekül, so entsteht eine langkettige Fettsäure mit einer ungeraden Zahl von C-Atomen.
Substrate aus der Glykolyse oder dem Citratcyclus
Aus dem Kohlenhydratstoffwechsel können sowohl der für die Fettsäurebiosynthese benötigte Wasserstoff als auch der Kohlenstoff entnommen werden.
Für die beiden während der Fettsäurebiosynthese ablaufenden Reduktionsschritte wird Wasserstoff in Form von NADPH/H+ benötigt. Dieser stammt zu einem grossen Teil aus dem oxidativen Abbau der Glucose über den Hexosemonophosphatweg. Bezeichnenderweise sind diejenigen Gewebe, die über eine beträchtliche Aktivität dieses Stoffwechselwegs verfügen, auch im Besitz einer besonders aktiven Lipogenese. Zu ihnen gehören die Leber, das Fettgewebe und die lactierende Milchdrüse. Da sowohl der Hexosemonophosphatweg als auch die Fettsäurebiosynthese im Cytosol ablaufen, können beide Prozesse den cytosolischen NADPH/H+-Pool ohne Behinderung durch Permeabilitätsschranken benutzen.
Acetyl-CoA ist die Kohlenstoffquelle für die Biosynthese der Fettsäuren, da es sowohl das Startermolekül darstellt wie auch die Ausgangssubstanz für die Biosynthese von Malonyl-CoA ist. Ein Teil des Acetyl-CoA entsteht durch dehydrierende Decarboxylierung von Pyruvat durch die Pyruvatdehydrogenase. Pyruvat ist das Endprodukt des glykolytischen Abbaus der Kohlenhydrate unter aeroben Bedingungen. Die für die Glykolyse benötigten Enzyme sind im Cytosol der Zelle lokalisiert. Da die Pyruvatdehydrogenase ein mitochondriales Enzym ist, muss Pyruvat druch einen entsprechenden Transporter von Mitochondrien aufgenommen werden. Intramitochondrial wird durch die Pyruvatdehydrogenase aus Pyruvat Acetyl-CoA erzeugt. Um seinen Kohlenstoff für die cytosolische Fettsäurebiosynthese nutzbar zu machen, muss dieses in Form von Citrat wieder aus dem mitochondrialen Raum ausgeschleust werden.
Biosynthese ungesättigter Fettsäuren
Wegen der spezifischen Eigenschaften der tierischen Fettsäuredesaturasen können lediglich Palmitolein- und Oelsäure in tierischen Zellen synthetisiert werden. Linol- und Linolensäuren müssen dagegen mit der Nahrung zugeführt werden, sind also essentielle Fettsäuren. Die Arachidonsäure, die für die Biosynthese von Eikosanoiden von besonderer Bedeutung ist, kann zwar durch Kettenverlängerung und Desaturierung synthetisiert werden, benötigt jedoch Linolsäure als Ausgangsmaterial.
Biosynthese ungesättigter Fettsäuren durch Desaturasen
Das wichtigste Organ für die Biosynthese der ungesättigten Fettsäuren aus den gesättigten ist die Leber. Sie enthält ein mikrosomales Enzymsystem, das die Umwandlung von Steaoryl-CoA bzw. Palmitoyl-CoA zu Oleoyl-CoA bzw. Pamitoleoyl katalysiert.
Die Desatura sen tierischer Zellen zeichnen sich dadurch aus, dass sie Doppelbindungen nur zwischen der Carboxylgruppe und dem C-Atom 9 von Fettsäuren erzeugen können. Weiter entfernt gelegene Doppelbindungen können dagegen nur von pflanzlichen Organismen synthetisiert werden. Diese Tatsache erklärt den Bedarf essentieller Fettsäuren bei tierischen Organismen.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren entstehen durch Kettenverlängerung und Desaturierung
Durch Kombination von Desaturasen und Kettenverlängerung können v.a. im Pflanzenreich mehrfach ungesättigte Fettsäuren synthetisiert werden. Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure sind zwar für den tierischen Organismus essentiell, jedoch kann Arachi-donsäure aus Linolsäure entstehen.
Mit Hilfe ähnlicher Reaktionen wie der Arachidon-Biosynthese gelingt die Biosynthese verschiedener, mehrfach ungesättigter Fettsäuren. Allerdings kann im tierischen Organismus jede neue Doppelbindung nur zwischen bereits vorhandenen Doppelbindungen und der Carboxylgruppe der Fettsäure eingeführt werden.
Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene
Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene sind Derivate mehrfach ungesättigter Fettsäuren, insbesondere der Arachidonsäure. Sie entstehen in den meisten tierischen Geweben, wo sie eine grosse Zahl hormoneller und andersartiger Stimuli modulieren. Darüber hinaus spielen sie ein wichtige Rolle bei Ueberempfindlichkeits- und Entzündungsreaktionen. Sie werden unter der Summenbezeichnung Eikosanoide zusammengefasst.
Biosynthese der Eikosanoide
Prostaglandin H2 ist die „Muttersubstanz“ der Prostaglandine (PG) I2, E2, und F2 sowie des Thromboxans A2. Die einzelnen Abkömmlinge des Prostaglandins H2 unterscheiden sich nur in der Position der einzelnen Hydroxyl- bzw. Ketogruppen.
Eine alternative Modifikation der Arachidonsäure führt zum Leukotrien A4. Dieses ist der Ausgangspunkt für die Biosynthese der anderen Leukotriene. Hierbei entsteht das Leukotrien C4 durch Anheftung von Glutathion. Durch schrittweise Abtrennung von Glutamat und Glycin entstehen aus dem Leukotrien C4 die Leukotriene D4 und E4. Ausserdem geht auch Leukotrien B4 aus dem Leukotrien A4 hervor.
Prostaglandine und Thromboxane haben vielfältige hormoähnliche Wirkungen
Verbindung Biologische Aktivität
- Prostaglandin D2
- Bronchokonstriktion (Asthma bronchiale)
- Prostaglandin E2
- Relaxierung der glatten Muskulatur (Bronchien, Uterus)
- Vasodilatation
- Hemmung der Cl--Sekretion im Magen
- Antilipolyse im Fettgewebe
- Prostaglandin F2alpha
- Bronchiokonstriktion
- Vasokonstriktion
- Kontraktion der glatten Muskulatur (Uterus bei Geburt)
- Prostaglandin I2
- Vasodilatation
- Zunahme der Gefässpermeabilität
- Hemmung der Plättchenaggregation
- Thromboxan A2
- Bronchiokonstriktion
- Vasokonstriktion
- Plättchenaggregation (ï‚®Plättchenthrombose)
Viele Prostaglandine haben antagonistische Wirkungen, wie z.B. Prostaglandin E2 und D2, E2 und F2alpha oder I2 und Thromboxan A2.
Leukotriene - Mediatoren der Entzündungsreaktion
Die Leukotriene A4, C4, D4 und E4 gehören zu den stärksten Konstriktoren der Bronchialmuskulatur. Das Leukotrien C4 z.B. spielt bei der Entstehung von Asthmaanfällen eine entscheidende Rolle.
Auch in eine Reihe von entzündlichen Phänomenen sind Leukotriene eingeschaltet. Sie erhöhen die Kapillarpermeabilität und führen zu Oedemen. Das Leukotrien B4 hat einen chemotaktischen Effekt auf Leukozyten. Man vermutet aus diesem Grund, dass es an der Wanderung von weissen Blutzellen in Entzündungsgebieten beteiligt ist.
Hemmstoffe der Eikosanoide
Die Bedeutung von Arachidonsäuremetaboliten besonders für die Vermittlung von Entzündungs- und Ueberempfindlichkeitsreaktionen, aber auch für die Schmerzperzeption, geht aus dem Wirkungsspektrum spezifischer Hemmstoffe, ihrer Biosynthese bzw. der von Rezeptorantagonisten hervor.
So führt z.B. Aspirin zu einer irrevesiblen Inaktivierung der für die Biosynthese von Prostaglandinen und Thromboxanen verantwortlichen Cyclooxygenase.
Andere nicht steroidale Entzündungshemmer wie beispielsweise Indomethazin wirken als kompetitive Hemmstoffe an der Arachidonsäure-Bindungsstelle. Entsprechend dem Angriffsort in der Biosynthese der Prostaglandine sind die Effekte des Aspirins ausserordentlich vielfältig - es blockiert so fast alles! So kommt es zu einer schmerzstillenden Wirkung, welche möglicherweise durch eine Hemmung der Biosynthese von Prostaglandin E2 hervorgerufen wird. In ähnlicher Weise werden alle mit der Entzündungsreaktion einhergehenden Prostaglandineffekte gedämpft.
Essentieller Fettsäuremangel
Mangel an essentiellen Fettsäuren löst ein unspezifisches Krankheitsbild aus. Man beobachtet:
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Fettverbrennung