Hämoglobin (Hb) = roter Blutfarbstoff
in Erythrocyten.
Funktion: O2-Transport
Sichelzellanämie:
Erythrocyten sind sichelförmig: › Die Viskosität
des Blutes ändert, die Zellen verstopfen die Kapillaren, was zu Embolien
und Gewebetod führen kann.
Sichelzellanämi wird autosomal rezessiv vererbt und kommt fast ausschliesslich
bei Schwarzen vor. Das defekte Allel verhält sich zum Normalallel kodominant.
Bei Heterozygoten +/S: sie besitzen ca. 50% HbA ca. 50% HbS
Sie sind im allgemeinen erscheinungsfrei, doch:
Wenn wenig O2 vorhanden ist, „sicheln“ die Erythrocyten
(d.h. sie nehmen eine gestreckte Form an) › mehr HbS
› ev. Stase des Blutes in den Gefässen
(› Infarktbildung, Organschäden)
Sichelzellanämie:
L. Pauling et al. fand 1949 eine molekulare Abnormität des Hb bei
diesen Patienten.
HbS ist eine molekulare Krankheit.
Ingram 1957 lokalisierte die Veränderung in der b-Kette und wies
den Austausch einer AS nach. Fingerprinting und Sequenzierung zeigen auf,
wo der Fehler im Hb steckt: im 1. Oktopeptid der b-Kette an 6. Stelle ist
eine Punktmutation: statt Glutaminsäure wurde Valin eingebaut! (a2b2
6 Glu › Val)
Hämoglobine: Sequenzunterschiede in der b-Kette (Position
1-8)
Alle Hämopathien (Blutkrankheiten) beruhen auf Punktmutationen.
Man fand sehr viele Hämoglobinmutationen und nummerierte sie alphabetisch.
(Als das Alphabet ausgeschöpft war, benannte man sie nach dem Entdeckungsort)
Hb Zürich: Der Patient wurde erst krank, nachdem er Sulfonamide (in
gew. Medikamenten) zu sich nahm aberrantes Hb Anämie (sonst gesund)
Wieso sind mehr Mutationen auf der ß-Kette bekannt?
Die a-Kette ist schon embryonal aktiv. Die Mutationen wirken hier wahrscheinlich
öfter letal › Fehlgeburt. Die b-Kette wird erst später
aktiv, womit die Auswirkung im geborenen Menschen sichtbar werden.
Balancierter Polymorphismus
(Polymorphismus: gleichzeitiges Vorkommen von 2 oder mehreren verschiedenen
Genotypen in der Bevölkerung)
balancierter Polymorphismus: wenn das Verhältnis der Genotypen durch
natürliche Auslese (Selektion) im Gleichgewicht gehalten wird; z.B.
Sichel-zellanämie:
Theoretisch sollte die Frequenz des Sichelzellanämie-Gens abnehmen,
da die homozygoten Sichler letal sind. (kein Hardy-Weinberg Gleichgewicht).
- Hypothese: Die Neumutationsrate + S sorgt für den Nachschub des
S-Allels. Dies würde aber eine Mutationsrate von 1:100 erfordern,
in Wirklichkeit liegt sie bei 1:50'000.
› Hypothese falsch
- Hypothese: Die Heterozygoten haben einen Selektionsvorteil.
Die Homozygoten des Sichelzellgens (S/S) leiden an Sichelzellanämie
und besitzen einen Selektionsnachteil. Dagegen sind die Heterozygoten
dieses Gens (S/+) gegenüber dem Erreger der Malarie tropica, dem
Plasmodium falciparum, weniger anfällig und besitzen deshalb in Malariagebieten
einen Selektionsvorteil. Das erklärt die Häufigkeit des Sichelzell-Gens
in diesen Gebieten.
Wieso: Die Sichelerythrozyten verstopfen feine Kapillaren, woraus sich
in den Geweben ein Kaliummangel ergibt. Plasmodium falciparum aber ist auf
Kalium angewiesen und stirbt ab oder entwickelt sich viel langsamer, wenn
dieses fehlt. Das Immunsystem kann nun gegen die Parasiten anlaufen.
› Balancierter Polymorphismus!
Der Nachteil des Sichelzellgens wird durch den Selektionsvorteil der
Malariaresistenz ausgeglichen!
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