Bänderstruktur und Chromosomen-Nomenklatur
Bänderstruktur
› Fluoreszenz-Färbung
Chromosomen wurden mit Chinacrin-Senfgas (quinacrin mustard) behandelt.
Die Färbung ist im Fluoreszenz-Mikroskop nachweisbar.
Dabei wurde ein chromosomenspezifisches Bändermuster entdeckt: Q-Banden
Jedes menschliche Chromosom ist somit identifizierbar!!
› Giemsa-Färbung
Die angefärbten Banden heissen G-Banden. G-Banden
sind identisch mit den Q-Banden. Es ist aber eine einfachere Methode, da
kein Fluoreszenz-Mikroskop nötig ist. Diese Methode wird öfters
gebraucht.
› Färben der Chromosomen nach kontrollierter
Hitzedenaturierung der DNA
R-Banden: Banden zwischen G (oder Q) sind angefärbt.
G- und R-Banden sind einander komplementär
C-Banden: Konstitutives Heterochromatin in der Centromerregion
wird angefärbt.
T-Banden: Spezifische Färbung an den Telomeren (Chromosomenenden)
Namen der Banden:
Q-Banden:
G-Banden:
R-Banden:
C-Banden:
T-Banden: |
quinacrin mustard (Färbung)
Giemsa-Färbung
R = reverse
Centromerregion
Telomerregion |
Mittlerweile kann man jedes Chromosom spezifisch einzeln anfärben.
Somit ist eine gute Unterscheidung möglich!
Worauf beruht die unterschiedliche Färbung?
› Man weiss nicht genau, ob:
- unterschiedliche Proteine
- Unterschiede in der Häufigkeit der Basenpaare
Im menschlichen Genom sind etwa 5‘000 G-Banden pro haploides (n)
Genom erkennbar.
Annahme: der Mensch hat 80'000 Gene: 16 (80'000 / 5‘000) Gene pro
Bande
Bei Drosophila hat es 5000 Gene und 5000 Banden, also ca. 1 Gen pro Bande:
besseres Auflösungsvermögen!
Chromosomenformel (Nomenklatur)
Auf den Bändern liegen die Gene. Man kann aber nicht sagen, dass 1
Bande = 1 Gen ist.
Nomenklatur menschlicher Chromosomen
Chromosomenformel (Pariser Konferenz, 1971):
Autosomale Trisomien und Monosomien
Trisomien und Monosomien entstehen immer durch non-disjunction von Chromosomen
(meistens in der Meiose). In folgenden fällen sind die Autosomen betroffen.
Die häufigste Trisomie:
Trisomie 21: = Langdon Down Syndrom
Das Chromosom Nummer 21 ist dreimal statt nur zweimal vorhanden. Die Häufigkeit
beträgt heute 1 : 700. Früher war sie 1 : 500, weil man noch keine
Amniozentese kannte.
Die Tendenz für Trisomie 21 ist weiterhin abnehmend wegen der immer
häufiger angewandten pränatalen Untersuchungmethode Amniozentese
( = Fruchtwasserentnahme; im Fruchtwasser sind frühembryonale Zellen
enthalten).
Die Trisomie 21 ist kein Letalfaktor, sondern ein Subvitalfaktor, das heisst
die Lebensfähigkeit ist eingeschränkt.
Merkmale des Krankheitsbildes:
- rundlicher Minderwuchs
- kurzer, kleiner Schädel
- breite Nasenwurzel
- breite Hände, mit einer einzelnen, querverlaufenden Furche
- tiefsitzende Ohren
- schräge Augenstellung
- meist offener Mund mit vermehrter Speichelsekretion und grober gefurchter
Zunge
- häufiges Grimassieren
- 75 % mit Herzfehlern
- die geistige Entwicklung bleibt auf der Stufe eines 6 - 7 jährigen
Kindes stehen
- Subvitalfaktor: hohe Kindersterblichkeit bis zum 20. Lebensjahr
Das 21. Chromosom (bei Affen das 22.) ist beim Menschen das zweitkleinste.
Bei beiden führt die Trisomie dieses Chromosoms zum Down-Syndrom.
Die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit Trisomie 21 zu Gebären, ist bei
einer Frau über 45 Jahren ca. 50 x grösser als bei einer Frau
unter 20 Jahren!
Grund für das häufigere Auftreten von Trisomie 21 bei älteren
Frauen:
Die Eizelle einer älteren Frau liegt lange Zeit im Ovar in der Ruhephase
(alle Eizellen sind ja seit der Geburt vorhanden), bis sie sich nach der
Befruchtung weiter teilt. Während dieser langen „Wartezeit“
können Stoffwechselprodukte das Meioseverhalten der Chromosomen schädigen,
was zu einer Fehlverteilung der Chromosomen führen kann. Es können
sich schädliche Anlagerungen an den Spindelapparat binden, welche eine
Teilung eben dieses verunmöglichen.
Erhöht sich die Gefahr eines weiteren am Down-Syndrom erkrankten Kindes, wenn man
bereits ein am Down-Syndrom erkranktes Kind hat? › Nein, denn die
Tendenz zu non-disjunction ist nicht vererbbar, es entsteht zufällig.
Die Chancen auf ein gesundes Kind sind gleich gross wie bei Eltern mit einem
gesunden ersten Kind!
Ausnahme: Translokations-Trisomie 21
Was passiert, wenn eine Person mit dem Down-Syndrom ein Kind hat?
› Die Tendenz zu non-disjunction ist nicht vererbbar.
Die Wahrscheinlichkeit, den gestörten Gensatz weiterzugeben ist 50%.
Die Wahrscheinlichkeit eines kranken Kindes liegt also auch bei 50%. Heirat
(und Kinder) ist für Trisomie 21 verboten!
Translokations-Trisomie 21:
Dieser Trisomie 21 wird vererbt. Das zusätzliche Chromosom 21 (oder
ein wesentliches Stück davon) ist an eines der übrigen Autosomen
angeheftet.
Translokation 15/21
Chromosom 21 ohne sein Centromer ist an das Chromosom 15 transloziert.
Normal wären 2 x 21 und 2 x 15 getrennt. Bei Translokation 15/21 ist
das nicht der Fall:
45 Chromosomen, phänotypisch normal (da 2 x 15 und 2 x 21 vorhanden).
In der Meiose geschieht dann der Fehler. Das Chromosom 21 ohne Partner stellt
sich frei, paart sich nicht mit dem an das Chromosom 15 angehängte
Chromosom 21!
Es entsteht eine zufällige Verteilung der Gameten
Jede der in der Beilage 15/34 erwähnten 4 Möglichkeiten hat
eine Wahrscheinlichkeit von 25 % (alle haben die gleiche Wahrscheinlichkeit).
1 Fall ist embryonal letal.
› es besteht also die Wahrscheinlichkeit von p =
1/3 , dass ein am Down-Syndrom erkranktes Kind geboren wird.
Allgemein
Theoretisch sind 23 trisome Mutationen zu erwarten (entsprechend der Chromosomenzahl).
Bekannt sind jedoch nur deren 10. Offenbar sind die übrigen letal (vor
allem, wenn lange Chromosomen beteiligt sind, da diese viel mehr genetische
Infomationen tragen).
Trisomie 18
Häufigkeit: 1 : 3'000
Sie ist schlimmer als Trisomie 21, weil es auf dem Chromosom 18 mehr Gene
hat als auf Chromosom 21. Deshalb ist die Schädigung höher.
Trisomie 18 Kinder werden selten älter als 2 Jahre.
Trisomie 13
Häufigkeit: 1 : 5'000
Sehr grosse Schädigung: 90 % der Kinder sterben vor dem 6. Monat, kaum
eines wird älter als 1. Jahr.
Merkmale:
- kleine bis fehlende Augen,
- Polydacylie
- verlangsamte Entwicklung
- Lippen- und Gaumenspalten
Trisomie 9
Glücklicherweise äusserst selten (1973: nur ein Fall aufgtreten;
am 28. Tag gestorben)
Merkmale: Microcephalie und Skelettmissbildungen
Trisomie 8 und 22
Ebenfalls äusserst selten
Merkmale: starke anatomische und physiologische Abnormitäten
Alle anderen autosomalen Trisomien sind zwar existent, aber unbekannt,
weil sie frühembryonal letal sind!
Trisomie 7 9 10 14 16 kommen als Mosaik vor, das heisst es gibt Zellen
mit 46 und Zellen mit 47 Chromosomen. Man spricht von einer partiellen
Trisomie!
Diese sind zurückzuführen auf somatische non-disjunction im Embryo
(non-disjunction in den Mitosen nach der Zygotenbildung).
Je grösser das Chromosom (je kleiner seine Nummer) mit dreifachem
Vorkommen, desto mehr Gene sind auf dem Chromosom und desto schlimmer sind
auch die Schäden.
› Trisomie 21 ist am häufigsten und hat am wenigsten
Anomalien!
Monosomie 21
Monosomie 21 ist die einzige bekannte Monosomie der Autosomen. Sie ist
letal. Man nimmt an, dass alle anderen Monosomien letal sind (ausser Genbalancestörungen).
Monosomie 21 ist äusserst selten (< 10 Fälle weltweit)
Werden zwischen 3 Wochen und 3 Monate alt oder sind embryonal letal.ä
Merkmale: - Mikrocephalie
- Mikrognathie
- Klumpfuss
- überkreuzte Finger
- schwere physiologische und anatomische Schäden
Cri-du-chat-Syndrom
Verlust von genetischem Material an den kurzen Armen des Chromosoms Nummer
5. Merkmale: geistige Retardierung, katzenartiges Schreien, Mikrocephalie,
Vierfingerfurche...
Häufigkeit und Typen chromosomaler Aberrationen
Ca. 10 - 15 % aller festgestellter Schwangerschaften
enden beim Menschen mit Spontanaborten (meist in der 12. - 14. Woche).
Von den Spontanaborten weisen ca. 60 % Chromosomenaberrationen auf. Bei
den Neugeborenen weisen ca. 0.6 % Chromosomenaberrationen auf.
Die meisten Chromosomenaberrationen enden als Spontanaborte!
Relative Häufigkeiten der Typen chromosomaler Aberrationen
bei Spontanaborten:
autosomale Trisomien
Monosomie X (Turner)
Triploidie (3n = 69)
Tetraplopoidie (4n = 92)
Strukturanomalien (Deletion, Inversion,
Translokation, Duplikation...) |
50 %
16.7 %
16.7 %
8.3 %
8.3 %
100% |
Schlüsse:
1. Polysomien für X und Y sind vollvital (z. B Kinefelter,
usw.)
Gründe:
- Gene auf dem Y sind nur für das männliche Geschlecht von Bedeutung
- Lyon-Hypothese: Genbalance durch Inaktivierung der überzähligen
X-Chromosomen
2. Polysomien für Autosomen sind letal, semiletal ( › 50
% letal ) oder subvital ( › 50 % letal ).
Das hängt ab von der Grösse der betroffenen Chromosomen. Wenn
viele Gene mehrfach vorkommen, ist die Genbalance stärker gestört.
3. Monosomie für X (Turner XO) ist semiletal
4. Monosomie für Autosomen sind meist schon vor der Nidation
letal
Die Ausnahme bildet Monosomie 21
Generelle Regeln für die Schwere von Anomalien:
- Trisomien für grosse Chromosomen sind schlimmer als Trisomien für
kleine Chromosomen, weil bei den grossen die Genbalance mehr gestört
ist.
- Monosomien für ein bestimmtes Chromosom ist schlimmer als Trisomie
für dasselbe Chromosom, weil zusätzlich rezessive Letalfaktoren
exponiert werden.
Feststellen von Chromosomenaberrationen:
- Amniozentese: 14. bis 16. Schwangerschaftswoche: Fruchtwasserentnahme
› embryonale Zellen › in-vitro Zellwachstum › Analyse
- Chrionzottenanalyse: ab der 6. Schwangerschaftswoche bereits eine Analyse
möglich!
Ethische Aspekte der pränatalen Diagnose
Feststellen von Chromosomenaberrationen:
- Chorionzottenbiopsie (Chorionbiopsie) ab 6. bis 10. Woche
- Amniozentese ab ca. 14. bis 16. Woche
- Nabelschnurpunktion ab ca. 20 Woche
Für den Fall einer Abtreibung: je früher eine Störung festgestellt
wird, desto schonender ist es für die Mutter.
Problematik Abtreibung: 2 Extremfälle
- Arzt nahm 20 Abtreibungen vor, weil das Kind nach Ansicht der Eltern
das falsche Geschlecht hatte.
- Arzt teilte eine Diagnose für Trisomie 21 der Mutter nicht mit,
weil er persönlich gegen Abtreibung ist.
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